Rho GTPasas y señalización por lípidos

COMPONENTES DEL GRUPO

  • María José Caloca Roldán
  • Victoria Casado Medrano

DESCRIPCIÓN DE LA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN

Rho/Ras GTPasas y señalización por lípidos

Nuestro laboratorio esta interesado en el estudio de las rutas de señalización y respuestas biológicas mediadas por los segundos mensajeros lipídicos a través de las GTPasas pequeñas de las familias Rho y Ras.

El diacilglicerol (DAG) es uno de los segundos mensageros lipídicos mas impotantes en las células de mamífero. Su síntesis esta mediada por fosfolipasas en respuesta a estímulos extracelulares que activan receptores acoplados a proteínas G heterotrimericas (GPCR) o receptores tirosina kinasa (RTK). Este aumento transitorio de DAG desencadena numerosas respuestas celulares, como son la proliferación celular, diferenciación y apoptosis. Estas mismas respuestas son producidas por los promotores de tumores ésteres de forbol, compuestos naturales con homología estructural con el DAG. La acción del DAG y los ésteres de forbol esa mediada por la unión de estos compuestos al dominio C1 de los receptores de DAG denominados clásicos y noveles. Los receptores clásicos de DAG son los miembros de la familia de la proteína quinasa C (PKC), mientras que los nuevos receptores comprenden seis familias de proteínas: los RasGRPs (Ras guanil nucleotide-releasing proteins), Munc13s, proteína quinasa D (PKD), isoformas de DAG quinasas y las isoformas alfa y beta de las MRCK (myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinases). Varios de estos nuevos receptores de DAG/ésteres de forbol tienen como moléculas efectoras a las GTPasas de las familias de Rho y Ras. Estas GTPasas son reguladores esenciales de prácticamente todos los procesos biológicos y por tanto, una regulación estricta de estas proteínas es necesaria para una función celular correcta. Existen tres grupos de proteínas que controlan el estado de activación de las GTPasas: los GEFs (guanosine exchange factors), GAPs (GTPase activating proteins) y GDIs (guanosine dissociation inhibitors). La importancia de las Rho/Ras-GTPasas y sus proteínas reguladores en la biología celular se pone de manifiesto por la implicación de estas proteínas en numerosas patologías humanas como son inmunodeficiencias hereditarias, replicación del HIV, retraso mental asociado al cromosoma X, alteraciones en el desarrollo y cáncer.

En nuestro laboratorio estamos estudiando una familia de proteínas GAP, las quimerinas. La familia de las quimerinas consta de cuatro miembros: quimerinas a1, - a2-, b1- y b2. Estas proteínas tienen una estructura característica con un dominio C1 que une DAG y ésteres de forbol, un dominio GAP que inactiva específicamente a la GTPasa Rac y un dominio SH2 N-terminal, solo presente en las isoformas a2 y b2. Estas características únicas de las quimerinas las sitúa como moléculas clave que conectan la señalización por DAG con la activación de Rac. Nuestro laboratorio utiliza técnicas bioquímicas, de biología celular, genéticas y modelos animales para analizar la regulación de estas proteínas, determinar las rutas de señalización en las que participan y determinar su función en la biología y fisiopatología celular.

PALABRAS CLAVE

Rho-GTPases, GAPs, GEFs, señalización por lípidos, DAG, promotores de tumores, cáncer

PUBLICACIONES MÁS RELEVANTES

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