Mª de los Angeles Acebes Arribas. Técnico de laboratorio - Control de Calidad *Parte de este personal participa también en el grupo “Calcio y Función Celular”

PRINCIPALES LINEAS DE INVESTIGACION

Participación en el proyecto europeo Respine - H2020

El dolor lumbar en la parte baja de la espalda es muy frecuente. Un 75% de la población lo ha sufrido alguna vez y, aunque un 90% de estos pacientes se curan en 3 meses, un 10% se cronifica, lo que supone unos 67 millones de personas en Europa (5-6 millones en España). La enfermedad tiene un enorme impacto en la calidad de vida y origina gastos sanitarios de más de 12.000 millones de euros anuales. En la mayoría de los casos la enfermedad se debe a la degeneración del disco intervertebral. El tratamiento más eficaz es la fusión vertebral, de la que se realizan unas 1.000 intervenciones anuales en España, pero no está exento de complicaciones, pues puede causar alteraciones de la movilidad y degeneración de otros discos. Utilizando como base nuestro estudio anterior (Noriega et al., 2017) propusimos, junto con otros grupos europeos coordinados por la Universidad de Montpellier, el proyecto RESPINE, que contempla un ensayo clínico multicéntrico con 112 pacientes en el que participan 8 hospitales de 5 países diferentes de la UE (fig. 1), y que ha sido financiado por el programa Horizonte 2020. El proyecto RESPINE pretende llevar esta innovadora terapia con células mesenquimales a la clínica y mejorar la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes con dolor lumbar originado por degeneración discal, y para ello nuestra unidad se encarga del suministro de todos los medicamentos de terapia celular empleados en el ensayo. El procedimiento es simple y no invasivo, fácil de llevar a cabo por los médicos clínicos de los hospitales de Salud Secundaria y los Centros Clínicos europeos. Finalmente, RESPINE pretende, bajo el liderazgo de investigadores europeos, lograr una buena relación coste-eficacia que haga accesibles estos tratamientos en la UE. La duración inicialmente prevista del proyecto es de 48 meses, con fecha de comienzo enero de 2017 y fecha prevista de finalización diciembre 2020. La Unidad de Producción Celular (UPC) del IBGM participa en la producción y suministro de células mesenquimales alogénicas destinadas a ser utilizadas dentro de este ensayo clínico en el que participan hospitales de 5 países (Francia, Alemania, Italia, Irlanda y España) y que cuenta con una financiación total de 5.555.836,25€.

Optimización del proceso de producción de MSV (medicamento de células mesenquimales de médula ósea) para uso en ensayos clínicos en humanos

En los últimos años hemos participado en varios ensayos clínicos de terapia celular destinados a comprobar el potencial regenerador de las células mesenquimales provenientes de médula ósea en el tratamiento de diversas patologías: cardíaca (infarto de miocardio), ostearticular (discopatía degenerativa lumbar, gonartrosis articular), oftalmológica (reparación de la superficie ocular dañada, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica aguda), tendinosa (tendinopatía patelar refractaria), xerostomía (afección de glándulas salivares por radioterapia), con resultados muy prometedores, y que han derivado en la publicación de varios artículos científicos. La UPC del IBGM para fabricación de células de uso clínico está acreditada por la AEMPS desde el año 2007 para la producción de células madre mesenquimales humanas, y en abril de 2019 hemos revalidado dicha acreditación en la inspección periódica que realiza la AEMPS a los fabricantes de medicamentos de Terapia Celular Avanzada (ATMP) en el cumplimento de normativa GMP cada 3 años. Nuestros esfuerzos en los últimos años se centran especialmente en la mejora de los procesos de cultivo y en la optimización de alternativas viables (células alogénicas de donante y criopreservadas) que abaraten los costes logísticos y de producción, y que en un futuro próximo posibiliten tratamientos de terapia celular de manera normalizada dentro del sistema sanitario. En la actualidad estamos mejorando el proceso de producción en varios frentes.

• Obtención de stocks celulares y conservación de los mismos.
• Ampliación de vida útil de los ATMPs hasta 72 horas.
• Logística y distribución de los ATMPs a países de la Unión Europea.

Desarrollo y patente de un procedimiento original denominado CRT (crio preservación, revitalización y transporte), para la fabricación del ATMP Células mesenquimales de Valladolid (MSV).

El procedimiento CRT describe las condiciones óptimas para la obtención de un stock de células criopreservadas, su posterior revitalización y transporte. Además permite prolongar la vida útil del ATMP hasta 72 horas, con viabilidades >80% al final del proceso. CRT permite disponer de forma continuada de células MSV para tratamientos alogénicos Este novedoso método de fabricación CRT ha sido patentado en Europa como EPO nº 18382679.1 Method for obtaining an enriched population of functional mesenchymal stem cells, cells obtained thereof and compositions comprising the same.

Tratamiento del lupus eritematoso con células mesenquimales.

A partir de la colaboración establecida con la Dra. Julia Barbado, del servicio de medicina interna del HURH de Valladolid, se está investigando el tratamiento de la nefropatía lúpica con células mesenquimales MSV fabricadas en el nodo del IBGM. Inicialmente, en base a estudios científicos previos, se trataron con MSV por vía intravenosa tres pacientes seleccionados (dosis: 1,5 millones de MSV por kg de peso corporal) y se realizó el seguimiento de la proteinuria como indicador de eficacia, entre otros parámetros. La proteinuria desapareció inicialmente en los tres pacientes en la segunda semana después del tratamiento. En uno de los casos el efecto fue reversible, restaurándose la proteinuria varios meses después. En ningún caso hubo efectos adversos. Asegurando así la factibilidad y seguridad del tratamiento, se ha obtenido recientemente la aprobación de un ensayo clínico fase II, que está en espera de financiación para iniciarse. El ensayo clínico (EudraCT-2017-000391-28) ya ha sido autorizado por la AEMPS y está declarado en la base de datos ClinicalTrials.gov (NCT03673748). Recientemente se ha iniciado la puesta en marcha de un proyecto de investigación in vitro, también en colaboración con la Dra. Julia Barbado, que pretende analizar los factores que influyen en la interacción entre las células MSV y las células inmunitarias de pacientes con lupus. Este estudio ha obtenido ya la aprobación del Comité Ético del HURH. Los resultados serán potencialmente útiles para seleccionar aquellos pacientes de lupus que más podrían beneficiarse del tratamiento con MSV

Desarrollo de un modelo de terapia celular contra el cáncer basada en células CAR-T alogénicas.

Recientemente hemos desarrollado un método basado en la tecnología CRISPR/Cas9 para la edición de linfocitos T que permita su uso alogénico a la vez que se induce la expresión del receptor de antígeno quimérico (CAR), en colaboración con el grupo de Modificación Génica Dirigida del IBGM, dirigido por el Dr. Miguel Ángel de la Fuente. Los linfocitos modificados de esta manera podrían llegar a utilizarse como terapia celular alogénica contra distintos tipos tumorales. Una vez diseñado el prototipo, pretendemos avanzar en el método de fabricación de este tipo de modelo utilizando nuestras instalaciones GMP para ponerlo a disposición de los hospitales locales en el futuro.

Investigación preclínica. Modelos “in Vitro”

En colaboración con los grupos de Cirugía Ortopédica y Traumatología del HCU de Valladolid y Bioforge de esta Red, se continúa realizando un ensayo de bioingeniería en ratas para el tratamiento de las lesiones del manguito rotador

Ensayo MSV Covid

La emergencia sanitaria que supuso la crisis del COVID-19 en España, nos llevó a plantearnos si las conocidas propiedades inmunomoduladoras de las células mesenquimales, que constituyen el principio activo de nuestro producto MSV®, podrían ser útiles en esta enfermedad. Distintos estudios científicos, tanto básicos como clínicos, apuntaban a su potencial terapéutico en varios de los cuadros clínicos asociados a la modalidad severa de la COVID-19, como el distrés respiratorio y la tormenta de citoquinas. Además, estudios preliminares recientes en pacientes en China mostraban resultados terapéuticos espectaculares en dicha enfermedad. Así, en colaboración con la Dra. Julia Barbado y el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid, solicitamos a la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) la realización del ensayo clínico: “Ensayo clínico fase I/II, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la seguridad y eficacia de las células mesenquimales alogénicas MSV®-allo en el fallo respiratorio agudo de pacientes con neumonía por COVID-19” (MSV-COVID, EudraCT 2020-001682-36), que se ha iniciado recientemente.

 

PROYECTOS FINANCIADOS 5 ULTIMOS AÑOS - TERAPIA CELULAR

 

Ref: 732163. Título: Respine. Agencia financiadora: Comisión Europea – Programa Horizon 2020. IP Consorcio – Dr. Christian Jorgensen (CHUM Montpellier) IP Socio Nacional: Dra. Ana Sánchez, Citospin SL. Duración: 01/01/2017 – 31/12/2020. Financiación 4 años: Consorcio - 5.555.836,25€. Citospin SL – 964.126,63€

 

Ref: 732163. Título: Respine. Agencia financiadora: Comisión Europea – Programa Horizon 2020. IP Consorcio – Dr. Christian Jorgensen (CHUM Montpellier). IP Socio Nacional: Dr. Javier García-Sancho-Sancho, Universidad de Valladolid. Duración: 01/01/2017 – 31/12/2020. Financiación 4 años: Consorcio - 5.555.836,25€. Universidad de Valladolid: 402.537,99€

 

Ref: RD16/0011/0003. Título: Red de Terapia Celular. Agencia financiadora: ISCIII – MSPS. Duración: 2017 – 2021. I.P. (J. García-Sancho). Financiación: 280.500€

 

Ref. VA024U16. Título: CRISPR-Cas9-mediated gen editing of cells from human patients with auditory synaptopathies and transdifferentiation to hair cells. Agencia financiadora: Consejería de Sanidad, Junta de Castilla y León. IP: Dr. Javier García-Sancho. Duración: 30/09/2016 – 31/12/2018 Financiación: 120.000€

 

Ref. RD12/0019/0036. Título: Red de Terapia Celular, Nodo Valladolid. Agencia financiadora: ISCIII – Ministerio de Sanidad. Duración: 2013 - 2017. I.P.: Dr. Javier García-Sancho. Financiación: 395.600€

 

ENSAYOS CLÍNICOS: UNIDAD DE PRODUCCION CELULAR DEL IBGM

 

1/ Ensayo clínico Eudra-CT:2004-005149-36. “Estudio aleatorizado de efecto de la terapia con células madre hematopoyéticas sobre la neoangiogénesis y neomiogénesis del infarto agudo de miocardio reperfundido y la re-endotelización del stent coronario recubierto de rapamicina”.Promotor: Fundación General de la Universidad de Valladolid.

 

2/ Ensayo clínico Eudra-CT:2005-005498-36. “Estudio fase I para valorar la eficacia y seguridad de la inyección transendocárdica de células mesenquimales autólogas derivadas de médula ósea guiado por mapeo electromecánico como angiogénesis terapéutica”. Promotor: Fundación General de la Universidad de Valladolid.

 

3/ Ensayo clínico Eudra-CT:2008-001191-68. "Regeneración del disco intervertebral lumbar mediante MSV*". Promotor Fundación ITRT, Clínica Teknon.

 

4/ Ensayo clínico de terapia consolidada: “Transplante autólogo de células madre epiteliales limbares expandidas Ex vivo para la restauración de la ceguera corneal”. Coordinadora Dra. Margarita Calonge (IOBA).

 

5/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2008-003665-12. “Ensayo Clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto para valorar la eficacia y seguridad del tratamiento de heridas quirúrgicas del pie diabético con injertos cutáneos cultivados”. Promotor: Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias.

 

6/ Ensayo Clinico Eudra-CT:2009-017405-11. “Regeneración del cartílago Articular en Gonartrosis de IIº, IIIº y IVº grados mediante infiltración articular de MSV*. Promotor Fundación ITRT, Clínica Teknon.

 

7/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2010-023535-42. “Terapias Avanzadas para la reconstrucción de la superficie ocular. Transplante alogénico de células madre epiteliales limbares (TACM-LE) frente a mesenquimales de médula ósea (TAC-MO), ensayo clínico randomizado y doble enmascarado. Medicamento células progenitoras de limbo esclerocorneal como producto en fase de investigación clínica“. Promotor: Universidad de Valladolid. Unidad Terapias Avanzadas IOBA/IBGM.

 

8/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2010-024246-30. “Regeneración de cavidades óseas quísticas de los maxilares mediante bioimplante de células MSV-H* asociadas a matríz de suero entrecruzada**” (BIOMAX-VA-2010). Promotor: Dr. Luis Miguel Redondo.

 

9/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2011-005321-51. “Tratamiento de la gonartrosis con células mesenquimales alogénicas (MSV*)” (MSV_allo) Promotor: Fundación Parque Científico de la UVa.

 

10/ Ensayo clínico Eudra-CT:2012-004441-32. “Ensayo clínico piloto para determinar la eficacia y seguridad de las células MSV* criopreservadas en el tratamiento de la gonartrosis”. Promotor: Fundación Teknon.

 

11/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2012-004444-30. “Tratamiento de la discopatía degenerativa lumbar con células mesenquimales alogénicas (MSV*)”. Promotor: Citospin SL – Parque Científico de la Universidad de Valladolid.

 

12/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2014-001307-41. “Regeneración de cavidades óseas quísticas de los maxilares mediante bioimplante de células mesenquimales alogénicas asociadas a matriz de suero entrecruzada”. Promotora: Dra. Lorena Gallego.

 

13/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2016-001262-28. “Tratamiento de la Tendinopatía refractaria del Tendón Rotuliano con MSV*. Estudio comparativo con P-PRP”. Promotor: Institut de Terapia Regenerativa Tissular (ITRT).

 

14/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2016-003029-40. “Estudio de Fase II de la seguridad de las células madre mesenquimales 15-007 MSV en inyección intravítrea para el tratamiento de pacientes con neuropatía óptica isquémica anterior no artrítica aguda (NAION)”. Promotor: IOBA - Universidad de Valladolid.

 

15/ Ensayo clínico Eudra-CT:2017-000391-28. “Ensayo clínico fase II, doble ciego, controlado, para evaluar la eficacia y seguridad de las células mesenquimales alogénicas en el tratamiento de la nefritis lúpica”. Promotor: Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y Leon.

 

16/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2017-002092-25. “Ensayo fase 2/3, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, que compara el tratamiento intra-discal alogénico BM-MSC adulta y los controles simulados en sujetos con dolor lumbar crónico debido a enfermedad degenerativa discal lumbar que no responde al tratamiento convencional”. Promotor: Hospital Universitario de Montpellier (CHUM).

 

17/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2018-001720-19. “Ensayo clínico fase II para evaluar el efecto y la seguridad de las MSV* en Xerostomía. *células mesenquimales troncales adultas de médula ósea autóloga, expandidas bajo NCF del IBGM”. Promotor: Institut de Terapia Regenerativa Tissular (ITRT).

 

18/ Ensayo Clínico Eudra-CT:2020-001682-36. “Ensayo clínico fase I/II, doble ciego, controlado por placebo, para evaluar la seguridad y eficacia de las células mesenquimales alogénicas MSV®-allo en el fallo respiratorio agudo de pacientes con neumonía por COVID-19”. Promotor: Citospin SL.

 

PUBLICACIONES RECIENTES EN TERAPIA CELULAR

 

1/ Cipriani F, Ariño B, González de la Torre I, Vega A, Aguado HJ, Alonso M, Alvarez Barcia AJ, Sánchez A, García V, López M, Rodríguez-Cabello. An elasting-like recombinamer-based bioactive hydrogel embedded whit mesenchymal stromal cells as an iniectable scaffold for osteochondral repair. Regen Biomater 6(6):335-347(2019)

2/ Calatayud C, Carola G, Fernández-Carasa I, Valtorta M, Jiménez-Delgado S, Díaz M, Soriano-Fradera J, Cappelletti G, García-Sancho J, Raya Á, Consiglio A. CRISPR/Cas9-mediated generation of a tyrosine hydroxylase reporter iPSC line for live imaging and isolation of dopaminergic neurons. Sci Rep 9(1):6811 (2019)

3/ Calonge M, Pérez I, Galindo S, Nieto-Miguel T, López-Paniagua M, Fernández I, Alberca M, García-Sancho J, Sánchez A, Herreras JM. A proof-of-concept clinical trial using mesenchymal stem cells for the treatment of corneal epithelial stem cell deficiency. Transl Res. 206:18-40.(2018)

4/ Barbado J, Tabera S, Sánchez A, García-Sancho J. Therapeutic potential of allogeneic mesenchymal stromal cells transplantation for lupus nephritis. Lupus 27(13):2161-2165 (2018)

5/ Duran Alonso MB, Lopez Hernandez I, de la Fuente MA, Garcia-Sancho J, Giraldez F, Schimmang T. Transcription factor induced conversion of human fibroblasts towards the hair cell lineage. PLoS One 3(7) (2018)

6/ Redondo LM, García V, Peral B, Verrier A, Becerra J, Sánchez A, García-Sancho J. Repair of maxillary cystic bone defects with mesenchymal stem cells seeded on a cross-linked serum scaffold. J Craniomaxillofac Surg 46(2):222-229 (2018)

7/ García-Sancho J, Sánchez A, Vega A, Noriega DC, Nocito M. Influence of HLA Matching on the Efficacy of Allogeneic Mesenchymal Stromal Cell Therapies for Osteoarthritis and Degenerative Disc Disease. Transplant Direct 17;3(9):e205 (2017)

8/ Noriega DC, Ardura F, Hernández-Ramajo R, Martín-Ferrero MA, Sánchez-Lite I, Toribio B, Alberca M, García V, Moraleda JM, Sánchez A, García-Sancho J. Intervertebral disc repair by allogeneic mesenchymal bone marrow cells: a randomized controlled trial. Transplantation (2016)

9/ Alemany R, Izeta A, Garcia-Sancho J. Highlights of 8th Biennial Congress of the Spanish Society of Gene and Cell Therapy. Hum Gene Ther. 27(1):92-3 (2016)

10/ Ramírez BE, Sánchez A, Herreras JM, Fernández I, García-Sancho J, Nieto-Miguel T, Calonge M. Stem Cell Therapy for Corneal Epithelium Regeneration following Good Manufacturing and Clinical Procedures. Biomed Res Int 408495 (2015)

11/ Vega A, Martín-Ferrero MA, Del Canto F, Alberca M, García V, Munar A, Orozco L, Soler R, Fuertes JJ, Huguet M, Sánchez A, García-Sancho J. Treatment of Knee Osteoarthritis With Allogeneic Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells: A Randomized Controlled Trial. Transplantation. 99(8):1681-90 (2015)

12/ Orozco L, Munar A, Soler R, Alberca M, Soler F, Huguet M, Sentís J, Sánchez A, García-Sancho J. Treatment of knee osteoarthritis with autologous mesenchymal stem cells: two-year follow-up results. Transplantation 97: e66-e68 (2014)

13/ Orozco L, Munar A, Soler R, Alberca M, Soler F, Huguet M, Sentís J, Sánchez A, García-Sancho J. Treatment of knee osteoarthritis with autologous mesenchymal stem cells: a pilot study. Transplantation. 95(12):1535-41 (2013)

14/ Durán Alonso MB, Feijoo-Fedondo A, Conde de Felipe M, Carnicero E, García AS*, García-Gancho J, Rivolta MN, Giráldez F, Schimmang. Generation of inner ear sensory cells from bone marrow-derived human mesenchymal stem cells. T. Regen Med. Nov;7(6):769-83 (2012)