Genética molecular del cáncer hereditario

Miembros del grupo:

  • Dra. Mercedes Durán Domínguez
  • Dra. Mª del Mar Infante Sanz
  • Dña. Lara Hernández Sanz
  • Dña. Noemy Martínez Martín

Presentación:

El cáncer, entendido como un crecimiento celular incontrolado que puede invadir otros tejidos, es hoy en día uno de los principales problemas de salud pública en todo el mundo por su incidencia, prevalencia y mortalidad. Se estima que uno de cada tres varones y una de cada cuatro mujeres serán diagnosticados de cáncer a lo largo de su vida. Además, aunque se han hecho grandes progresos encaminados a reducir la incidencia, las tasa de mortalidad y mejorar la supervivencia de los pacientes, el cáncer es todavía responsable de más muertes que las enfermedades cardiovasculares en personas menores de 85 años.

La mayor parte de los pacientes que desarrollan algún tipo de cáncer lo hacen de forma esporádica, es decir, no existe ningún riesgo familiar o hereditario de padecer la enfermedad. En estos casos la enfermedad aparece frecuentemente a edades avanzadas y como consecuencia de la acumulación de alteraciones genéticas producidas a lo largo de la vida del individuo. Sin embargo, existe un pequeño porcentaje de pacientes que padece un síndrome canceroso hereditario (entre un 5 y un 10%), el cual es identificado en base a su historia personal o familiar, y que se debe a factores genéticos de susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Los avances en el conocimiento de las bases genéticas de las enfermedades permiten actualmente llevar a cabo una prevención encaminada a evitarlas o, al menos, a minimizar sus consecuencias. La identificación de individuos y familias con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer permite, además de una valoración individualizada del riesgo de desarrollar la enfermedad, recomendar estrategias de prevención y diagnóstico precoz adecuadas en cada caso.

Líneas de Investigación:

  • Cáncer de mama: análisis de genes de baja penetrancia, estudio de mutaciones fundadoras, cáncer de mama en varones, evaluación de mutaciones de variantes de significado incierto. Nuevas técnicas de detección de mutaciones. Secuenciación masiva.
  • Cáncer de colon: análisis de ADN tumoral: mutaciones en BRAF, metilación del promotor, estudio de inestabilidad de microsatélites, mutaciones en KRAS. Estudio de cáncer colorrectal tipo X y Lynch-like. Poliposis atenuada. Relación genotipo-fenotipo.

Publicaciones del grupo

  • The highly prevalent BRCA2 mutation c.2808_2811del (3036delACAA) is located in a mutational hotspot and has multiple origins. Infante M, Durán M, Acedo A, Sánchez-Tapia EM, Díez-Gómez B, Barroso A, García-González M, Feliubadaló L, Lasa A, de la Hoya M, Esteban-Cardeñosa E, Díez O, Martínez-Bouzas C, Godino J, Teulé A, Osorio A, Lastra E, González-Sarmiento R, Miner C, Velasco EA.Carcinogenesis. 2013 Aug 8.
  • Genotype-phenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome. Pérez-Cabornero L, Infante M, Velasco E, Lastra E, Miner C, Durán M. Int J Colorectal Dis. 2013 Apr 16.
  • Evaluating the Effect of Unclassified Variants Identified in MMR Genes Using Phenotypic Features, Bioinformatics Prediction, and RNA Assays.Pérez-Cabornero L, Infante M, Velasco E, Lastra E, Miner C, Durán M.J Mol Diagn. 2013 Mar 20. doi:pii: S1525-1578(13)0003710.1016/j.jmoldx.2013.02.003.
  • Incidence of -93 MLH1 promoter polymorphism in familialand sporadic colorectal cancer. Martínez-Urueña N, Alvarez LM, Pérez-Cabornero L, Sanz MI, Aras EL, Hernández JJ, Pino CM, Sarmiento RG, Domínguez MD. Colorectal Dis. 2013 Feb 1. doi: 10.1111/codi.12112.
  • Frequency of rearrangements in Lynch syndrome cases associated with MSH2: characterization of a new deletion involving both EPCAM and the 5' part of MSH2.  Pérez-Cabornero L, Infante Sanz M, Velasco Sampedro E, Lastra Aras E, Acedo Becares A, Miner Pino C, Durán Domínguez M. Cancer Prev Res (Phila). 2011 Oct;4(10):1556-62. Epub 2011 Jul 26.PMID:21791569
  • Characterization of new founder Alu-mediated rearrangements in MSH2 gene associated with a Lynch syndrome phenotype.  Pérez-Cabornero L, Borrás Flores E, Infante Sanz M, Velasco Sampedro E, Acedo Becares A, Lastra Aras E, Cuevas González J, Pineda Riu M, Ramón y Cajal Asensio T, Capellá Munar G, Miner Pino C, Durán Domínguez M. Cancer Prev Res (Phila). 2011 Oct;4(10):1546-55. Epub 2011 Jul 21
  • Two founder BRCA2 mutations predispose to breast cancer in young women. Infante M, Durán M, Lasa A, Acedo A, de la Hoya M, Esteban-Cardeñosa E, Sanz DJ, Pérez Cabornero L, Lastra E, Miner C, Velasco EA. Breast Cancer Res Treat. 2009 Dec 1.
  • BRCA1 5272-1G>A and BRCA2 5374delTATG are founder mutations of high relevance for genetic counselling in breast/ovarian cancer families of Spanish origin.
  • Infante M, Durán M, Acedo A, Pérez-Cabornero L, Sanz D, García-González M, Beristain E, Esteban-Cardeñosa E, de la Hoya M, Teulé A, Vega A, Tejada MI, Lastra E, Miner C, Velasco EA.  Clin Genet. 2009 Nov 11
  • A new strategy to screen MMR genes in Lynch Syndrome: HA-CAE, MLPA and RT-PCR. Perez-Cabornero L, Velasco E, Infante M, Sanz D, Lastra E, Hernández L, Miner C, Duran M. Eur J Cancer. 2009 May;45(8):1485-93. Epub 2009 Feb 26.
  • Heteroduplex analysis by capillary array electrophoresis for rapid mutation detection in large multiexon genes. Velasco E, Infante M, Durán M, Pérez-Cabornero L, Sanz DJ, Esteban-Cardeñosa E, Miner C. Nat Protoc. 2007;2(1):237-46.
  • High proportion of novel mutations of BRCA1 and BRCA2 in breast/ovarian cancer patients from Castilla-León (central Spain).Infante M, Durán M, Esteban-Cardeñosa E, Miner C, Velasco E. J Hum Genet. 2006;51(7):611-7. Epub 2006 Jun 7.

Publicaciones colaborativas

  • Germline Mutations in FAN1 Cause Hereditary Colorectal Cancer by Impairing DNA Repair. Seguí N, Mina LB, Lázaro C, Sanz-Pamplona R, Pons T, Navarro M, Bellido F, López-Doriga A, Valdés-Mas R, Pineda M, Guinó E, Vidal A, Soto JL, Caldés T, Durán M, Urioste M, Rueda D, Brunet J, Balbín M, Blay P, Iglesias S, Garré P, Lastra E, Sánchez-Heras AB, Valencia A, Moreno V, Pujana MÁ, Villanueva A, Blanco I, Capellá G, Surrallés J, Puente XS, Valle L. Gastroenterology. 2015 Jun 4. pii: S0016-5085(15)00783-0. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.056. PMID:26052075 IF:13.926
  • BRCA1 and BRCA2 mutations in males with familial breast and ovarian cancer syndrome. Results of a Spanish multicenter study. de Juan I, Palanca S, Domenech A, Feliubadaló L, Segura Á, Osorio A, Chirivella I, de la Hoya M, Sánchez AB, Infante M, Tena I, Díez O, Garcia-Casado Z, Vega A, Teulé À, Barroso A, Pérez P, Durán M, Carrasco E, Juan-Fita MJ, Murria R, Llop M, Barragan E, Izquierdo Á, Benítez J, Caldés T, Salas D, Bolufer P. Fam Cancer. 2015 May 31. [Epub ahead of print] PMID:26026974
  • No clinical utility of KRAS variant rs61764370 for ovarian or breast cancer. Ovarian Cancer Association Consortium, Breast Cancer Association Consortium, and Consortium of Modifiers of BRCA1 and BRCA2, Hollestelle A, van der Baan FH, Berchuck A, Johnatty SE, Aben KK, Agnarsson BA, Aittomäki K, Alducci E, Andrulis IL, Anton-Culver H, Antonenkova NN, Antoniou AC, Apicella C, Arndt V, Arnold N, Arun BK, Arver B, Ashworth A; Australian Ovarian Cancer Study Group, Baglietto L, Balleine R, Bandera EV, Barrowdale D, Bean YT, Beckmann L, Beckmann MW, Benitez J, Berger A, Berger R, Beuselinck B, Bisogna M, Bjorge L, Blomqvist C, Bogdanova NV, Bojesen A, Bojesen SE, Bolla MK, Bonanni B, Brand JS, Brauch H; Breast Cancer Family Register, Brenner H, Brinton L, Brooks-Wilson A, Bruinsma F, Brunet J, Brüning T, Budzilowska A, Bunker CH, Burwinkel B, Butzow R, Buys SS, Caligo MA, Campbell I, Carter J, Chang-Claude J, Chanock SJ, Claes KB, Collée JM, Cook LS, Couch FJ, Cox A, Cramer D, Cross SS, Cunningham JM, Cybulski C, Czene K, Damiola F, Dansonka-Mieszkowska A, Darabi H, de la Hoya M, deFazio A, Dennis J, Devilee P, Dicks EM, Diez O, Doherty JA, Domchek SM, Dorfling CM, Dörk T, Silva ID, du Bois A, Dumont M, Dunning AM, Duran M, et al. Gynecol Oncol. 2015 May 2. pii: S0090-8258(15)00863-X. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.04.034. [Epub ahead of print] Review.PMID:25940428
  • Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. Rebbeck TR, Mitra N, Wan F, Sinilnikova OM, Healey S, McGuffog L, Mazoyer S, Chenevix-Trench G, Easton DF, Antoniou AC, Nathanson KL; CIMBA Consortium, Laitman Y, Kushnir A, Paluch-Shimon S, Berger R, Zidan J, Friedman E, Ehrencrona H, Stenmark-Askmalm M, Einbeigi Z, Loman N, Harbst K, Rantala J, Melin B, Huo D, Olopade OI, Seldon J, Ganz PA, Nussbaum RL, Chan SB, Odunsi K, Gayther SA, Domchek SM, Arun BK, Lu KH, Mitchell G, Karlan BY, Walsh C, Lester J, Godwin AK, Pathak H, Ross E, Daly MB, Whittemore AS, John EM, Miron A, Terry MB, Chung WK, Goldgar DE, Buys SS, Janavicius R, Tihomirova L, Tung N, Dorfling CM, van Rensburg EJ, Steele L, Neuhausen SL, Ding YC, Ejlertsen B, Gerdes AM, Hansen Tv, Ramón y Cajal T, Osorio A, Benitez J, Godino J, Tejada MI, Duran M, et al. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1347-61. doi: 10.1001/jama.2014.5985
  • Identification of six new susceptibility loci for invasive epithelial ovarian cancer. Kuchenbaecker KB1, Ramus SJ2, Tyrer J3, Lee A1, Shen HC2, Beesley J4, Lawrenson K2, McGuffog L1, Healey S4, Lee JM2, Spindler TJ2, Lin YG5, Pejovic T6, Bean Y6, Li Q7, Coetzee S8, Hazelett D9, Miron A10, Southey M11, Terry MB12, Goldgar DE13, Buys SS14, Janavicius R15, Dorfling CM16, van Rensburg EJ16, Neuhausen SL17, Ding YC17, Hansen TV18, Jønson L18, Gerdes AM19, Ejlertsen B20, Barrowdale D1, Dennis J21, Benitez J22, Osorio A23, Garcia MJ23, Komenaka I24, Weitzel JN25, Ganschow P26, Peterlongo P27, Bernard L28, Viel A29, Bonanni B30, Peissel B31, Manoukian S31, Radice P32, Papi L33, Ottini L34, Fostira F35, Konstantopoulou I35, Garber J36, Frost D1, Perkins J1, Platte R1, Ellis S1; EMBRACE, Godwin AK37, Schmutzler RK38, Meindl A39, Engel C40, Sutter C41, Sinilnikova OM42; GEMO Study Collaborators, Damiola F43, Mazoyer S43, Stoppa-Lyonnet D44, Claes K45, De Leeneer K45, Kirk J46, Rodriguez GC47, Piedmonte M48, O'Malley DM49, de la Hoya M50, Caldes T50, Aittomäki K51, Nevanlinna H52, Collée JM53, Rookus MA54, Oosterwijk JC55; Breast Cancer Family Registry, Tihomirova L56, Tung N57, Hamann U58, Isaccs C59, Tischkowitz M60, Imyanitov EN61, Caligo MA62, Campbell IG63, Hogervorst FB64; HEBON, Olah E65, Diez O66, Blanco I67, Brunet J68, Lazaro C69, Pujana MA69, Jakubowska A70, Gronwald J70, Lubinski J70, Sukiennicki G70, Barkardottir RB71, Plante M72, Simard J73, Soucy P73, Montagna M74, Tognazzo S74, Teixeira MR75; KConFab Investigators, Pankratz VS76, Wang X77, Lindor N76, Szabo CI78, Kauff N79, Vijai J79, Aghajanian CA79, Pfeiler G80, Berger A80, Singer CF80, Tea MK80, Phelan CM81, Greene MH82, Mai PL82, Rennert G83, Mulligan AM84, Tchatchou S85, Andrulis IL86, Glendon G85, Toland AE87, Jensen UB88, Kruse TA89, Thomassen M89, Bojesen A90, Zidan J91, Friedman E92, Laitman Y92, Soller M93, Liljegren A94, Arver B94, Einbeigi Z95, Stenmark-Askmalm M96, Olopade OI97, Nussbaum RL98, Rebbeck TR99, Nathanson KL99, Domchek SM99, Lu KH100, Karlan BY101, Walsh C101, Lester J101; Australian Cancer Study (Ovarian Cancer Investigators); Australian Ovarian Cancer Study Group, Hein A102, Ekici AB103, Beckmann MW102, Fasching PA104, Lambrechts D105, Van Nieuwenhuysen E106, Vergote I106, Lambrechts S106, Dicks E3, Doherty JA107, Wicklund KG108, Rossing MA109, Rudolph A110, Chang-Claude J110, Wang-Gohrke S111, Eilber U110, Moysich KB112, Odunsi K113, Sucheston L112, Lele S112, Wilkens LR114, Goodman MT115, Thompson PJ115, Shvetsov YB114, Runnebaum IB116, Dürst M116, Hillemanns P117, Dörk T118, Antonenkova N119, Bogdanova N118, Leminen A52, Pelttari LM52, Butzow R120, Modugno F121, Kelley JL122, Edwards RP123, Ness RB124, du Bois A125, Heitz F125, Schwaab I126, Harter P125, Matsuo K127, Hosono S128, Orsulic S101, Jensen A129, Kjaer SK130, Hogdall E131, Hasmad HN132, Azmi MA133, Teo SH134, Woo YL135, Fridley BL136, Goode EL76, Cunningham JM77, Vierkant RA137, Bruinsma F138, Giles GG138, Liang D139, Hildebrandt MA140, Wu X140, Levine DA141, Bisogna M141, Berchuck A142, Iversen ES143, Schildkraut JM144, Concannon P145, Weber RP146, Cramer DW147, Terry KL147, Poole EM148, Tworoger SS148, Bandera EV149, Orlow I150, Olson SH150, Krakstad C151, Salvesen HB151, Tangen IL151, Bjorge L151, van Altena AM152, Aben KK153, Kiemeney LA154, Massuger LF152, Kellar M6, Brooks-Wilson A155, Kelemen LE156, Cook LS157, Le ND158, Cybulski C159, Yang H160, Lissowska J161, Brinton LA160, Wentzensen N160, Hogdall C162, Lundvall L162, Nedergaard L163, Baker H3, Song H3, Eccles D164, McNeish I165, Paul J166, Carty K166, Siddiqui N167, Glasspool R166, Whittemore AS168, Rothstein JH168, McGuire V168, Sieh W168, Ji BT160, Zheng W169, Shu XO169, Gao YT170, Rosen B171, Risch HA172, McLaughlin JR173, Narod SA174, Monteiro AN81, Chen A175, Lin HY175, Permuth-Wey J81, Sellers TA81, Tsai YY81, Chen Z175, Ziogas A176, Anton-Culver H176, Gentry-Maharaj A177, Menon U177, Harrington P3, Lee AW2, Wu AH2, Pearce CL2, Coetzee G9, Pike MC178, Dansonka-Mieszkowska A179, Timorek A180, Rzepecka IK179, Kupryjanczyk J179, Freedman M7, Noushmehr H181, Easton DF1, Offit K79, Couch FJ182, Gayther S2, Pharoah PP3, Antoniou AC1, Chenevix-Trench G4; Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2. Collaborators (1269) Green AC, Parsons PG, Hayward NK, Purdie DM, Webb PM, Whiteman DC, Bowtell D, Chenevix-Trench G, Green A, Webb P, deFazio A, Gertig D, Hopper JL, Miron A, Goldgar DE, John EM, Terry MB, Whittemore AS, Buys SS, Chung WK, Daly MB, Southey M, Miron A, John EM, Hopper JL, Southey M, Whittemore AS, Terry MB, Chung WK, Daly MB, Goldgar DE, Buys SS, Janavicius R, Rudaitis V, Eglitis J, Tihomirova L, Nikitina-Zake L, Tung N, Dorfling CM, van Rensburg EJ, Steele L, Neuhausen SL, Ding YC, Gerdes AM, Ejlertsen B, Nielsen FC, Jønson L, Andersen MK, Hansen TV, Lee A, Antoniou AC, Barrowdale D, Dennis J, Kuchenbaecker KB, McGuffog L, Healey S, Easton DF, Chenevix-Trench G, Lee A, Wang C, Cunningham J, Hart S, Slager S, Lasa A, Osorio A, Benitez J, Godino J, Tejada MI, Garcia MJ, Duran M, et al…Nat Genet. 2015 Feb;47(2):164-71. doi: 10.1038/ng.3185. Epub 2015 Jan 12.
  • DNA Glycosylases Involved in Base Excision Repair May Be Associated with Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Osorio A, Milne RL, Kuchenbaecker K, Vaclová T, Pita G, Alonso R, Peterlongo P, Blanco I, de la Hoya M, Duran M, Díez O, Ramón Y Cajal T, Konstantopoulou I, Martínez-Bouzas C, Andrés Conejero R, Soucy P, McGuffog L, Barrowdale D, Lee A, Swe-Brca, Arver B, Rantala J, Loman N, Ehrencrona H, Olopade OI, Beattie MS, Domchek SM, Nathanson K, Rebbeck TR, Arun BK, Karlan BY, Walsh C, Lester J, John EM, Whittemore AS, Daly MB, Southey M, Hopper J, Terry MB, Buys SS, Janavicius R, Dorfling CM, van Rensburg EJ, Steele L, Neuhausen SL, Ding YC, Hansen TV, Jønson L, Ejlertsen B, Gerdes AM, Infante M, Herráez B, Moreno LT, Weitzel JN, Herzog J, Weeman K, Manoukian S, Peissel B, Zaffaroni D, Scuvera G, Bonanni B, Mariette F, Volorio S, Viel A, Varesco L, Papi L, Ottini L, Tibiletti MG, Radice P, Yannoukakos D, Garber J, Ellis S, Frost D, Platte R, Fineberg E, Evans G, Lalloo F, Izatt L, Eeles R, Adlard J, Davidson R, Cole T, Eccles D, Cook J, Hodgson S, Brewer C, Tischkowitz M, Douglas F, Porteous M, Side L, Walker L, Morrison P, Donaldson A, Kennedy J, Foo C, Godwin AK, Schmutzler RK, Wappenschmidt B, Rhiem K, Engel C, Meindl A, Ditsch N, Arnold N, Plendl HJ, Niederacher D, Sutter C, Wang-Gohrke S, Steinemann D, Preisler-Adams S, Kast K, Varon-Mateeva R, Gehrig A, Stoppa-Lyonnet D, Sinilnikova OM, Mazoyer S, Damiola F, Poppe B, Claes K, Piedmonte M, Tucker K, Backes F, Rodríguez G, Brewster W, Wakeley K, Rutherford T, Caldés T, Nevanlinna H, Aittomäki K, Rookus MA, van Os TA, van der Kolk L, de Lange JL, Meijers-Heijboer HE, van der Hout AH, van Asperen CJ, Gómez Garcia EB, Hoogerbrugge N, Collée JM, van Deurzen CH, van der Luijt RB, Devilee P, Hebon, Olah E, Lázaro C, Teulé A, Menéndez M, Jakubowska A, Cybulski C, Gronwald J, Lubinski J, Durda K, Jaworska-Bieniek K, Johannsson OT, Maugard C, Montagna M, Tognazzo S, Teixeira MR, Healey S, Investigators K, Olswold C, Guidugli L, Lindor N, Slager S, Szabo CI, Vijai J, Robson M, Kauff N, Zhang L, Rau-Murthy R, Fink-Retter A, Singer CF, Rappaport C, Geschwantler Kaulich D, Pfeiler G, Tea MK, Berger A, Phelan CM, Greene MH, Mai PL, Lejbkowicz F, Andrulis I, Mulligan AM, Glendon G, Toland AE, Bojesen A, Pedersen IS, Sunde L, Thomassen M, Kruse TA, Jensen UB, Friedman E, Laitman Y, Shimon SP, Simard J, Easton DF, Offit K, Couch FJ, Chenevix-Trench G, Antoniou AC, Benitez J. PLoS Genet. 2014 Apr 3;10(4):e1004256. doi: 10.1371/journal.pgen.1004256. eCollection 2014         Apr.PMID:24698998
  • GALNT12 is not a major contributor of familial colorectal cancer type X. Seguí N, Pineda M, Navarro M, Lázaro C, Brunet J, Infante M, Durán M, Soto JL, Blanco I, Capellá G, Valle L. Hum Mutat. 2013 Oct 1. doi: 10.1002/humu.22454
  • Evaluation of Rare Variants in the New Fanconi Anemia Gene ERCC4 (FANCQ) as Familial Breast/Ovarian Cancer Susceptibility Alleles. Osorio A, Bogliolo M, Fernández V, Barroso A, de la Hoya M, Caldés T, Lasa A, Cajal TR, Santamariña M, Vega A, Quiles F, Lázaro C, Díez O, Fernández D, González-Sarmiento R, Durán M, Piqueras JF, Marín M, Pujol R, Surrallés J, Benítez J. Hum Mutat. 2013 Dec;34(12):1615-8. doi: 10.1002/humu.22438. Epub 2013 Oct 7.
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